小沃 沃德生命 2024-02-29 17:00 美国

基于凝血系统的复杂性，人们在凝血研究的道路上还在不断地探索，在未来，人们或许会发现凝血系统中更多的检测靶点，也可能会研发出更为先进的检测手段，为疾病的快速、精准诊疗提供帮助。

结合现有的凝血检测手段，人们在血栓和出血疾病的诊疗中，一定会建立起一套应用机制，结合每个检测项目的检测内容、检测特点和不足，对每个类型的检测项目进行定位并合理组合，从而制定出疾病筛查和精细化检测的逻辑和流程，帮助人们最大程度地实现凝血功能的监测。

思考一：传统凝血项目和血栓弹力图（TEG）的联合出凝血疾病筛查首选方法

传统凝血检测项目(包括PT、APTT、FIB、TT、FDP、D-二聚体)和血栓弹力图（TEG）的检测结果，通过不同的维度（血浆学vs全血；数量vs功能；片段式vs全貌）对凝血功能进行分析，往往能够起到相互补充的效果。通过传统项目了解几个止血环节的具体功能状态和水平，同时通过TEG参数了解机体综合的凝血状态，能够引导医生发现大部分的凝血问题，并允许临床采取相应的治疗方案。

目前在国内的医疗机构中，很多的医生已经形成了一种习惯，在患者入院或者住院期间遇到出凝血问题时，医生在开具传统凝血检测的同时，也会常规进行血栓弹力图检测，并且目前临床医生或者检验科、输血科医生，对两种检测方法的差异有了一定了解，能够在大多数情况下，对凝血结果能够给出合理的解释。

关于这一点，在国内/国际指南和专家共识中已经有了联合传统凝血检测和血栓弹力图（TEG）检测的推荐（见文后指南列表），并且几个国外著名的医疗中心，例如西奈山医院、盖辛格医疗中心、圣卢克医院等，早就开始这么做了。（见附图2-7）。

考虑到手动血栓弹力图（TEG）存在较多的人工操作误差，因此，全自动化的血栓弹力图仪，实现自动化进样，自动吸取血样，自动复溶、添加激活剂并充分混匀，自动开始检测，将极大提高TEG检测结果的准确性和可靠性，并提高检测效率。

思考二：精细化筛查有利于病因的定位

凝血系统中有非常多的靶点，不太可能盲目地同时对所有的靶点进行检测，那样是不符合医学逻辑的，容易使医生陷入“一锅粥”的乱局，也会显著增加患者的经济负担。

传统凝血和TEG联合检测会引导医生发现凝血问题的方向，下一步，更加精细的靶点检测，将对疾病的原因进行精准地定位。例如，当凝血初筛查提示凝血因子功能存在障碍时，此时可以进行凝血因子定量检测，通过评估所涉及的具体因子的含量和活性，从而帮助医生发现是哪种凝血因子障碍导致了凝血异常，例如，发现血友病A（VIII因子缺陷）、血友病B（IX因子缺陷）、肝素抵抗（抗凝血酶III缺乏）等。

当患者表现为反复血栓时，传统凝血检测+血栓弹力图检测，往往能够发现患者的异常高凝状态，而新的血栓标志物（TAT、TM，PIC，t-PIC）也会给患者的高凝状态提供更丰富的诊断信息，使医生能够全面了解内皮活性、凝血酶生成情况、纤溶情况等，从而为下一步进行特异性的凝血项目测试，例如蛋白C，蛋白S，抗凝血酶检测、甚至基因检测，提供更多的指导。目前，蛋白C、蛋白S的活性测定及抗凝血酶（AT）测定，在《易栓症诊断中国专家共识（2012版）》中已经成为遗传性易栓症的实验室诊断推荐检测项目。2020年《自然流产诊治中国专家共识》推荐对习惯性流产患者进行凝血功能（TT、APTT、PT、FIB-DD）、标准aPLs及同型半胱氨酸（Hcy）进行筛查，有条件的进行蛋白S，蛋白C，凝血因子XII、AT等测试。额外推荐有条件者开展血栓弹力图（TEG）、TAT、TM、凝血因子V、凝血酶原等因子的功能测定，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。

在凝血初筛的基础上，再进行特异性凝血项目测试，这种方式，能帮助医生更加清晰地梳理患者的凝血异常和发病机制，也能够使医生避免陷入凝血全方位、全靶点检测的“误区”。

思考三：血小板功能检测与凝血初筛具有等同的地位

血小板是出凝血疾病的重要参与者，因此血小板功能检测（PFA）在出凝血疾病的诊疗中具有举足轻重的地位。传统凝血检测、血小板计数无法评估血小板的功能，而传统TEG检测的MA值、也无法评估特异性血小板受体的功能，因此，人们需要特异性的血小板功能检测工具，对血小板的功能进行评估。

目前，在全球范围内，光比浊法（LTA法）仍然被认为是特异性血小板受体功能检测“金标注”，国际/国内任何新方法学的血小板功能检测工具的研发，均采用LTA法作为参照。在我国，特异性血小板功能检测方法的选择，应当考虑其接受的广泛程度、学术证据是否充分、医疗花费、医保报销、操作复杂程度等多方面综合因素。

LTA法目前在我国各个医疗机构的检验科（部分输血科），基本上已经普遍开展，收费低廉（约30-50元/激活剂测试）且医保报销，并被我国的《抗血小板专家共识和指南》推荐，因此，从我国未来血小板功能检测的发展趋势来看，一方面，随着人们对疾病认知的加深，血小板功能检测在诊断出凝血疾病方面的地位一定会得到进一步提升，血小板功能检测和凝血检测具有同等重要的地位。凝血功能筛查联合血小板功能筛查，将是出凝血疾病临床诊治路径的第一梯队检测项目。另外一方面，考虑到光比浊法（LTA法）的“金标准”的学术地位和在我国开展现状，此种方法学将成为特异性血小板功能筛查的首选方法。

未来的LTA法，应当更加注意标本前处理的标准化，减少人工操作，一种能够在机内自动实现血浆分离并自动加样进行检测的技术，这将克服现有LTA法需要复杂人工操作所导致的不同实验室之间可比性差的弊端，将使LTA法更加标准化和统一化，必将极大地提高此种方法学的准确性和被终端接受的程度，能够首个将LTA技术进行改良的企业，必将在血小板功能检测领域取得巨大的收获。

思考四：血小板功能检测在检验科和临床科室的分级开展

对于那些高度关注血小板功能的科室，如心血管科、脑血管科、ICU等科室，在患者首次住院时，可从检验科/输血科获得LTA方法学的检测结果，对患者的血小板功能有初步了解。当疾病发生变化或者治疗方案发生改变时，临床科室需要及时进行血小板功能检测并进行动态监测，因此，临床科室有在本科室开展POCT血小板功能检测的巨大需求，例如监测阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等药物对血小板功能的抑制程度，分析临床出血的原因，或是监测严重创伤、术后、多脏器功能衰竭等情况下血小板功能的动态改变。

从目前的学科证据、可操作性、结果的准确性等多方面考虑，血栓弹力图（TEG）血小板图将是我国临床科室开展POCT血小板功能检测的首选推荐方法。其他的血小板功能检测方法，从学术证据，收费体系，终端认知度等多个方面来看，尚不成熟。

因此，面对临床复杂的疾病类型和众多的凝血检测项目，随着人们对疾病和这些检测项目的理解加深，一定会形成针对不同出凝血疾病的更加细化和具体的诊疗路径和流程图，而传统凝血检测联合血栓弹力图（TEG）以及血小板功能筛查，会成为出凝血疾病筛查的首选推荐方案，为出凝血疾病的快速、精准诊断提供充分的依据。基于上述分析，我们提出凝血性疾病诊疗筛查模型（附图1），期待这种模型在凝血相关疾病的诊疗中，能够帮助更多的医疗机构更快、更好的管理出凝血问题。

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• 附图1. 出凝血疾病诊疗筛查模型

• 附图2. 西奈山医院（美国）输血方案

解释：对于微循环出血，同时考虑传统凝血测试（PLT和FIB）以及TEG，根据血小板计数和TEG MA值，判断血小板的输注。

• 附图3. 盖辛格医疗中心(美国) 输血方案

解释：对于心脏外科发现的微循环出血，实验室检测包括TEG和血小板计数，同时根据血小板计数和TEG MA，判断血小板功能障碍，指导血小板的输注或者DDAVP的使用。根据TEG肝素酶对比测试，诊断肝素残留，指导鱼精蛋白的使用。

• 附图4. 阿肯色州（美国）输血方案

解释：新鲜冰冻血浆（FFP）：PT>15s，PTT<40s，TEG R>11分钟

血小板（PLT）：A.PLT<20000，B.术前PLT<50000，C.药物影响血小板功能，D.TEG MA<45mm，E.快速TEG MA<45mm；

冷沉淀：A.FIB<120mg/dl，B.因子VIII缺陷，C.TEG α角<45°。

• 附图5. 圣卢克医院（美国）

解释：当发现微血管出血时，基于如下策略考虑成分血制品输注。术前P2Y12抑制率<30%或者停用ADP抑制剂>7天，之后根据PLT计数和肝素酶TEG的MA数值，判断血小板功能障碍的原因并指导血小板的输注。术前P2Y12抑制率>30%，则考虑抗血小板药物的影响。根据TEG的α角和FIB含量，判断纤维蛋白原制品的使用。

• 附图6. 牛津大学医院、莱斯特大学医院（英国）产后出血救治策略

解释：当发生产后大出血（PPH）后，进行血样检测，包含PT、APTT、FIB、交叉配血、进行POCT测试，包含血气，HaemoCue，TEG。根据TEG结果，重新考虑成分血输注，动态监测上述项目，直至出血停止，凝血改善。TEG参数和传统凝血参数达到目标治疗范围。

• 附图7. 奥克兰城市医院（新西兰）

解释：当发生产后大出血（PPH）后，进行基础检查，包括全血计数、凝血筛查（PT、INR、APTT、FIB、D-dimer）、生化检查、动脉血气、考试使用POCT监测凝血和纤溶状态。连续检测TEG，辅助评估凝血和纤溶状态，直至出血得到改善。

列表-指南/专家共识列表-传统凝血检测联合TEG进行凝血评估

• 2006年《美国麻醉医师联合会输血指南》：术中、术后失血和输血的管理-凝血功能检查包括血小板计数、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，还包括纤维蛋白原、血小板功能、血栓弹力图、D-二聚体和凝血酶时间（PT）。

  
  

• 2007年《中华医学会麻醉分会围手术期输血指南》：凝血功能包括血小板计数、PT、APTT、INR 以及血小板功能评估、血栓弹性图（TEG）、纤维蛋白原水平等以指导输血。

  
  

• 2014年《产后出血的评估和管理-国际专家小组共识》：凝血检测建议-一旦明确持续性PPH的诊断，即应进行凝血检测以指导后续治疗。标准凝血测试应包括血小板计数、PT、APTT、纤维蛋白原浓度，如果可用，除标准测试外，还应进行POC测试（TEG）。凝血状态评估应每45-60分钟重复检测，直到出血被控制和凝血功能异常得到纠正。

  
  

• 2019年《妊娠合并结构异常性心脏病产后出血MDT管理专家共识》：止血药物，血浆纤维蛋白原水平<1.5g/L或血栓弹力图（TEG）提示功能性纤维蛋白原不足时使用。

  
  

• 2021年《高龄妇女瘢痕子宫再妊娠管理专家共识》：血常规，凝血FIB，D-二聚体，血型和血栓弹力图，是胎盘植入产妇终止妊娠术前检查和术中完善检查的项目。

  
  

• 2019年《产科患者血液管理NATA专家共识》：5.2凝血监测推荐意见-PPH期间评估凝血功能障碍的方法包括临床观察和实验室检查，包括PT、APTT、FIB、全血细胞计数（包括PLT）和床旁血栓粘弹性检测。5.4血液成分治疗推荐意见-推荐40：对于凝血试验结果异常的进行性严重PPH例如，PT、INR和APTT>1.5倍正常值或TEG中R值延长的患者，建议输注血浆（15-20）ml/kg (2C)。推荐42：对于实验室检查异常，例如PLT<75*10^9/L、TEG或ROTEM显示与血小板功能受损相关的凝血强度减弱、或血小板功能试验显示血小板功能减弱的进行性严重PPH患者，推荐输注标准剂量的血小板5-10ml/kg (1C)。

  
  

• 2020年《自然流产诊治中国专家共识》：2016年共识推荐对RSA患者进行凝血功能（TT、APTT、PT、FIB-DD）、标准aPLs及同型半胱氨酸（Hcy）进行筛查，但对于蛋白S，蛋白C，凝血因子XII、AT的筛查仅为条件性推荐。2020年共识推荐内容与2016年共识基本一致，但额外推荐有条件者开展血栓弹力图（TEG）、TAT、TM、凝血因子V、凝血酶原等因子的功能测定，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。

  
  

• 2019年《中华人民共和国卫生行业标准-内科输血规范》：4.2 血小板成分：血小板计数>50*10^9/L可不输注；倘若存在血小板功能异常伴明显出血，可输注；血栓弹力图（TEG）显示MA值降低伴有明显出血，应输注。4.4 新鲜冰冻血浆/病毒灭活新鲜冰冻血浆/冰冻血浆/病毒灭活病毒血浆：PT或APTT>参考值区间上限1.5倍~2倍，伴有出血，应输注。INR值>1.5~2.0（肝病>1.3），伴有出血，应输注。血栓弹力图（TEG）显示R延长，伴有出血，可输注。输注后，通过PT和/或APTT和/或INR和/或血栓弹力图（TEG）检测，适时调整输注剂量。4.6 冷沉淀凝血因子：先天性或获得性低纤维蛋白原血症（FIB<1.0g/L）伴明显出血，在药源性纤维蛋白原无法获得时，可输注；血栓弹力图（TEG）显示K值延长、α角缩小并伴明显出血时，可输注。

  
  

• 2013年《欧洲麻醉学会(ESA)围手术期严重出血管理指南》：血浆纤维蛋白原水平<1.5~2.0 g/L或血栓弹力图检测结果为功能性纤维蛋白原不足时，都可以进行纤维蛋白原替代治疗。

  
  

• 2014年《围术期输血指南（协和医院、华中科技附属同济医院等）》：围术期凝血检测包括标准实验室诊断项目如血小板计数、PT、APTT、INR、纤维蛋白原等，必要时应进行POC凝血监测，如血栓弹力图（TEG）等。

  
  

• 2018年牛津大学医院《成人创伤大出血的输血管理》：与血液动力学损害相关的出血（例如心率＞110次/分，收缩压＜90mmHg，激活大出血通路，采血，包括血气（动脉/静脉）；全血细胞计数，尿素+电解质；凝血筛查；纤维蛋白原；血型筛查；TEG（如果可行)。

  
  

• 2013年《中华医学会严重创伤输血专家共识》：当PT、APTT>1.5倍参考值，INR>1.5或者TEG参数R值延长时，推荐输入FFP；FIB和冷沉淀，推荐根据TEG参数K值和α角决定是否继续输入，紧急情况下，应使Fib浓度至少达到1.0g/L(1C)。血小板：推荐根据TEG参数MA值及时调整血小板输注量（1C）；如果术中出现不可控制的渗血，或存在低体温，TEG检测显示MA值降低，提示血小板功能低下时，血小板输注量不受上述限制（1C）。

  
  

• 2022年《颅脑创伤后加重继发性脑损伤的危险因素防治专家共识》建议常规监测PT、APTT、血浆纤维蛋白原、INR 、血红蛋白、血小板计数(PLT) 、血栓弹力图(TEG) ; 建议对接受或可能接受过抗血小板治疗的患者进行血小板功能筛查。监测方式: 血常规、常规凝血功能、血栓弹力图、血小板功能等检测。

  
  

• 2021年《口服抗血栓药物患者急性创伤大出血诊断与治疗中国专家共识》：评估患者的止血能力：对于服用抗血小板药物的患者应检测血小板聚集功能，目前常用的方法学有光比浊法（LTA法）、血栓弹力图（TEG）等。TEG采取全血进行检测，反映动态血液凝固全过程。逆转抗血小板药物治疗：TEG是目前研究最多的新型血小板功能检测方法，改良TEG越来越多地用于血小板功能的评估中。

  
  

• 2020年《地市级综合医院创伤中心建设管理专家共识》补充凝血物质：当血浆纤维蛋白原<1.5-2.0g/L或TEG提示明显的纤维蛋白原缺乏时，建议输注纤维蛋白原或冷沉淀；初始剂量为纤维蛋白原3-4g、冷沉淀50mg/kg；随后根据纤维蛋白原检测水平和TEG结果决定是否需进一步补充。